3D打印技术在药物制剂中的应用和挑战(4)
时间：2019-04-28 15:02 来源：南极熊 作者：中国3D打印网 阅读：次
4 3D打印技术目前存在的问题
虽然3D打印技术具有诸多优势，且非常有希望用于个性化剂型的制造，但在广泛用于制药领域之前，仍需要克服一系列技术和监管方面的挑战。
4.1 设备及工艺
制药领域常用的3D打印技术（如黏结剂喷射技术、材料挤出技术）均依赖于打印喷头，根据模型设计层层打印构建有序的产品结构。由于打印喷头在打印单个或多个产品期间需要多次停止和重新启动，因此对于整个生产过程需维持可重现且均一的喷液产生了巨大的挑战。例如，在黏结剂喷射型3D打印过程中，3D打印机的喷嘴堵塞、黏结剂的迁移和渗漏以及粉末进料差异和可能的刮擦都是需要解决的问题。此外，黏结剂喷射型3D打印过程中多余粉末的回收和处理也是生产中必须要考虑的，而且要关注潜在的职业健康危害。同时，与传统制药工艺相比，3D打印药物制剂产业化成本仍然较高。
4.2 产品外观
3D打印的另一个缺陷是产品外观，由于不同聚合物或粉末的彼此堆叠而可能出现产品的表面缺陷，如片剂表面粗糙度、硬度、脆碎度等，而且打印喷头喷出的黏结剂应能形成连续稳定的液滴，但黏结剂的黏度、表面张力以及喷头的精细化程度等因素均会对此产生影响。此外，打印之后的处理过程诸如干燥方法、干燥时间和温度均可能会影响最终产品的外观和质量。这在基于黏结剂喷射技术和材料挤出技术的3D打印中是非常重要的。
4.3 打印材料
到目前为止，与传统的制药工艺相比，可用于3D打印的材料相对有限。对于 FDM，需要使用热塑性聚合物通过从打印喷头挤出来制造产品。对于 SLA，打印材料被限定为光敏聚合物。目前能够满足要求且适用于3D打印制剂生产的材料种类较少，特别是对于个体化给药的特殊剂型，可能需要量身定制的打印材料，而相容性和毒副作用却限制了其他领域材料在药物制剂中的应用。
4.4 监管挑战
3D打印工艺的独特特点，为使用3D打印工艺的药品上市前及上市后的监管，以及质量评价提出了诸多问题。美国 FDA 已经通过 510(k) 审查并通过了许多3D打印的非植入和植入式医疗器械。2017年12月，美国 FDA 发布了增材制造医疗器械技术考量指南，提供了3D打印产品用于医学应用的初步监管要求，为确保法规的监管方式适合此种独特的创新技术，该指南的建构基于美国 FDA 对100多项使用3D打印的医疗产品进行审查的经验，包含有膝盖置换物、植入物、重建颅骨及 FDA 批准的全球首款3D打印药片。其中提到对于3D打印医疗器械的制造，质量体系控制应该包括物料控制、设计、软件、构建或生产过程、打印后操作（如清洗、灭菌、包装等）、终产品质量控制等所有过程，以确保产品质量，但该指南也指出，目前并不能涵盖所有的监管技术要求。
虽然FDA批准了第一个在 505(b)(2) 途径下提交的3D打印口服剂型，目前尚没有关于3D打印药品方面相关的法规和指导原则。随着3D打印技术在制药领域的应用，相关技术的审评和监管也面临很多未知的问题，比如：3D打印设计中影响药物释放速率和机制的关键因素是什么，如何确定某个 3D几何设计不能达到预期的效果；如何评估3D打印药品的性能，是否可以使用传统的体外测试方法来评价 3D打印药品；如何界定每种3D打印技术的关键工艺参数， 3D打印中间产品的关键特性有哪些；如何进行3D打印制药的质量控制，传统的质量评估方法是否适用，需要什么样的过程控制和验收方法等。
目前FDA药品审评和研究中心药品质量办公室的测试和研究办公室（ CDER OTR）正在通过开展研究来解决其中一些问题，与此同时， FDA推出了旨在推进医药创新和现代化先进技术应用的指南，其中也包括了连续制造、 3D 打印技术等等，对有意提交含有新兴技术的申请人在其研究和质控方面提出了一些研究和申报建议。我国的制剂领域的专家，也在推进这一领域的探索和研究。相信科学研究的深入、实践技术的进展以及相关监管法规的完善，必将推动3D打印在制药行业的应用，实现从理论探索进入到现实革命的一个飞跃。
5 结语
3D打印能够按需打印复杂的个性化产品，与传统药物制备工艺相比， 3D打印技术具有极高的可控性和灵活性，非常适合个性化制剂及创新型制剂的制造。由于临床对个性化剂量和特定药物释放行为产品的需求不断增长，3D打印技术在各种药物递送系统的开发及生产中的应用会不断增加，以更好地解决复杂给药方案和特定患者人群的给药问题。近年来，研究人员研发了数十种3D打印创新产品，以提高药物的安全性、有效性和耐受性，该技术的商业可行性已通过FDA于2015 年7月批准的3D打印药片所证实。虽然3D打印技术仍存在诸多技术及监管方面的挑战，但相信通过进一步的发展，目前存在的问题都会得到很好的解决。3D打印将为医药发展带来新的机遇和希望，必将加速个性化、智能化给药时代的到来。
作者：石靖 1，王增明 2，郑爱萍 2
（1.国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100038；2.军事医学研究院毒物药物研究所，北京100850）
(责任编辑：admin)
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